Identificación de nuevos mecanismo de regulación diaria Ritmos Biológicos Ofertas Novela objetivo para el tratamiento de trastornos del sueño, diabetes y cáncer | La Noticia Médica

Los científicos del campus del Instituto de Investigación Scripps de Florida han identificado por primera vez un nuevo mecanismo que regula el ritmo circadiano, el reloj maestro que controla el ciclo fisiológico de 24 horas naturales del cuerpo. Estos nuevos hallazgos podrían proporcionar un nuevo objetivo no sólo para el jet lag, trabajo por turnos, y trastornos del sueño, sino también para los trastornos que resultan de la alteración del ritmo circadiano, como la diabetes y la obesidad, así como algunos tipos de cáncer.
El estudio se publica en el 12 de noviembre, edición de 2010 (Volumen 285, Número 45) de la revista Journal of Biological Chemistry.
"Es bien sabido que los receptores nucleares RORО ± y REV-ERBО ± regulan la expresión del gen BMAL1, que es vital para prácticamente todos los aspectos de la fisiología humana y un componente central del reloj circadiano", dijo Tom Burris, un profesor en el Departamento de Molecular Therapeutics en Scripps Florida que dirigió el estudio. "Funciones BMAL1 como un heterodímero obligado (sólo trabajando como un dímero con un compañero), ya sea con o RELOJ NPAS2 por lo que estaba claro cómo RORa y REV-Erba podrían controlar este complejo. En este estudio, mostramos que ambos socios son objetivos. Como entendemos más sobre la relación entre estos receptores y sus objetivos de genes, podemos considerar la posibilidad de modular el reloj central del cuerpo, especialmente a medida que continuamos desarrollando ligandos sintéticos dirigidos a estos dos receptores nucleares ".
Los ritmos circadianos se conservan a través de una amplia variedad de organismos, desde Drosophila (mosca de la fruta) a los seres humanos. En los mamíferos, estos ritmos responden a las señales de luz y son controlados por el "reloj maestro" en el cerebro. En la periferia, relojes semiautónomas puedan responder a las señales del cerebro y de otras señales, incluyendo el estado nutricional. Trastornos ligados a los ritmos circadianos disfuncionales pueden ser graves y potencialmente mortal, dijo Burris.
"Cuando estás tratando con el ritmo circadiano, el objetivo de la enfermedad más evidente es el sueño - para las personas que cambian de trabajo, trabajos críticos como el trabajo de la policía, extinción de incendios, y la medicina", dijo. "Si se altera el ritmo circadiano, que es propenso a los trastornos metabólicos como la diabetes y la obesidad e incluso el cáncer de mama - porque el reloj de núcleo está estrechamente relacionada con el ciclo celular Si su reloj va mal, se corre el riesgo de que su ciclo celular va. mal también. "
El papel de los receptores nucleares
Los receptores nucleares son proteínas que reconocen y regulan las hormonas, así como otras moléculas. Como resultado, controlan el metabolismo de un organismo mediante la activación de la expresión génica.
El estudio encontró que las oscilaciones en la expresión de RORО ± y REV-ERBО no sólo ± influyen en el patrón de expresión circadiano de BMAL1, sino también de NPAS2, una proteína que es parte del reloj circadiano. El hecho de que NPAS2 es un objetivo de ambos receptores sugiere que existe un mecanismo específico que coordina los niveles relativos de cada receptor para mantener la función circadiano correcta ..
"Con base en el hecho de que BMAL1 y NPAS2 trabajan juntos en el reloj circadiano, parece muy poco probable que estos dos receptores nucleares sólo se regularían uno de ellos", dijo Burris. "Nuestro estudio demuestra por primera vez que, como BMAL1, NPAS2 es también un objetivo directo de RORО ± y REV-ERBО ±. Este descubrimiento hace de este complejo una muy buena diana terapéutica".
La expresión de RORО ± y REV-ERBО ± sigue un patrón circadiano de 24 horas (con fases opuestas) que conduce al patrón circadiano correcta de la expresión génica de BMAL1 y NPAS2.
"Creemos que es una especie de competencia entre estos dos receptores de la unión a los promotores de estos genes que desencadena ya sea la activación (RORО ±) o represión (REV-ERBО ±) del gen", dijo Burris.
Los receptores nucleares hacen tentador objetivos de medicamentos, ya que pueden unirse directamente al ADN y activar genes a través de ligandos específicos - moléculas que afectan el comportamiento receptor - tales como las hormonas sexuales, las vitaminas A y D, y los glucocorticoides, que modulan la respuesta del cuerpo al estrés. Los receptores nucleares se han implicado en un número de cánceres, incluyendo el de próstata, mama y cánceres de colon, y otras enfermedades, así, como la diabetes tipo 2, la aterosclerosis, y síndrome metabólico.
El otro aspecto importante de los receptores nucleares es su practicidad. Los científicos pueden diseñar terapias de moléculas pequeñas para obligarlos a cambiar sus formas. Burris dijo que ya ha identificado varios nuevos ligandos sintéticos (de drogas como las moléculas) para ambos receptores.
El primer autor del estudio, "Caracterización de la Core mamíferos Reloj de componentes, NPAS2, como REV-ВERBО ± / RORО ± Objetivo Gene," es Christine Crumbley del Instituto de Investigación Scripps. Otros autores incluyen Yongjun Wang y Douglas J. Kojetin, también del Instituto de Investigaciones Scripps. Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud.